COVID-19. ІМУНІТЕТ ВИЗНАЧАЄ ПЕРЕБІГ.
Два роки пандемії COVID-19. Незважаючи на безпрецедентні протиепідемічні, «карантинні» заходи, усестороннє вивчення хвороби і вірусу SARS-CoV-2, що її викликає, розробка протоколів лікування, створення вакцин – ми до цих пір не можемо стверджувати, що подолали грізну інфекцію. Перебіг COVID-19 залишається «російською рулеткою» щодо тяжкого перебігу і навіть смерті. Кожен день науковці, лікарі, фармацевти, епідеміологи приймають виклики, дають відповіді на численні запитання, а натомість постають нові задачі, нові проблеми.
COVID-19 показав наскільки людина вразлива перед мікросвітом. Зважаючи на це ВООЗ створила новий орган для боротьби з пандеміями. Команда із 26 експертів покликана розробити глобальні рамки для дослідження нових збудників захворювань, здатних викликати епідемії та пандемії. Адже розуміння того, як з’являються нові збудники захворювань дозволить попередити спалахи.
Без сумніву основним у подоланні пандемії інфекції з крапельним механізмом передачі (до яких належить і COVID-19) є формування імунітету внаслідок перенесеного захворювання та/або вакцинації. Вакцинація – найкраще надбання людства в зменшенні тягаря інфекційних хвороб. Оптимістичні сподівання на ефективність вакцинації проти COVID-19 піддалися сумніву через повторні захворювання у перехворілих та вакцинованих. Постали питання щодо тривалості та напруженості імунітету після щеплення проти SARS-CoV-2 та після перенесеної інфекції.
Метою нашої роботи стало на підставі аналізу літератури дослідити особливості імунної відповіді на вторгнення SARS-CoV-2 та визначити фактори, що впливають на ефективність імунного захисту.
Основна частина роботи
Розвиток імунітету до SARS-CoV-2 внаслідок природного інфікування є багатоетапним процесом, який зазвичай триває протягом 2-3 тижні. COVID-19 починається з інвазії вірусом епітеліоцитів респіраторного тракту. Основні ускладнення, що розвиваються згодом, пов’язані з ураженням легень та генеруванням неадекватної імунної відповіді. Перша лінія оборони – слизова оболонка респіраторного тракту. Бар’єрну функцію слизової оболонки забезпечує мукоциліарний кліренс епітеліоцитів, мікробіом, слиз, багатий на вміст антибактеріальних речовин, метаболітів мікробіому, антиоксидантів, імуноглобулінів та ін. біологічно активних речовин. Мікробіом респіраторного тракту може відігравати важливу роль від ініціації до прогресування COVID-19. Імунні клітини слизової оболонки — макрофаги, нейтрофіли, еозинофіли, тучні клітини та ін. розпізнають SARS-CoV-2, знешкоджують інфіковані вірусом клітини та представляють антигени вірусу Т-лімфоцитам з подальшим запуском специфічних ланок імунітету. Особливим механізмом захисту легень є система сурфактанта. Фосфоліпіди сурфактанту активізують бактеріцидність альвеолярних макрофагів, мають хемотаксичну та антиоксидантну дію.
Слід зазначити, що клітинний імунітет, при вірусних інфекціях, у т. ч. SARS-CoV-2, який є внутрішньоклітинним «паразитом», має ключове значення. Цитотоксичний Т-лімфоцит (ЦТЛ) — головний у забезпеченні клітинного імунітету. Функція ЦТЛ полягає в знищені інфікованих клітин, а також в секреції антивірусних цитокінів (інтерферону гама, інтерлейкіну-2, фактору некрозу пухлин-альфа та ін.). Інтерферон гамма, що синтезується ЦТЛ, впливає на макрофаги, активуючи процеси внутрішньоклітинного знищення мікроорганізмів. Під дією цього цитокіну незавершений фагоцитоз завершується, підвищується експресія антигенів МНС II клаcу антигенпрезентуючими клітинами, стимулюється активність природних кілерів (NK-клітин). Інтерферон альфа синтезується будь-якими клітинами, інфікованими вірусами, і виділяються в міжклітинний простір знищуючи себе і вірус. Дія ендогенних інтерферонів обмежена, оскільки тривалий антиметаболічний вплив призводить до порушення функції та масової загибелі клітин. ЦТЛ є активними відносно всіх варіантів коронавірусу як SARS-CoV-2, так і сезонних респіраторних коронавірусів, з якими ми зустрічаємося протягом життя. Рання поява ЦТЛ на слизових респіраторного тракту – на 5-й день при первинному інфікуванні та на 3-й – при повторній інфекції посилюють роль ЦТЛ у запобіганні поширення інфекції в легені. Особлива роль в подоланні вірусної інфекції належить інтерферонам.
Проліферація, первинна стимуляція та диференціювання В-лімфоцитів призводить до синтезу антитіл різних класів. Серед них потрібно відзначити секреторний IgA, що становить 80 % від усіх імуноглобулінів респіраторного тракту. Противірусна дія секреторних IgA полягає у блокуванні адгезії вірусів до епітеліоцитів та пригніченні внутрішньоклітинної реплікації вірусу. Ефективність секреторних IgA суттєво залежить від стану мікробіому слизової оболонки. Локалізуються секреторні IgA тільки у верхніх дихальних шляхах, з’являються раніше – уже з 5-го дня і мають широкий спектр захисної дії проти різних варіантів коронавірусів у межах виду. Секреторні IgG з’являються пізніше — на 14-21 дня, локалізуються у верхніх і нижніх дихальних шляхах, але представлені у значно меншій кількості порівняно з IgА. Сироваточні імноглобуліни М і G, що з’являються при COVID-19 значно пізніше (відповідно на 10-12 та 14-21 день), ніж при інших респіраторних інфекціях, призводять до очищення організму інфікованої людини від збудника і повного одужання.
У частини людей, в силу особливостей імунітету (а також, при інфікуванні низькою дозою збудника), Т-клітинна ланка імунітету забезпечує знищення SARS-CoV-2 з організму без значимої активації В-лімфоцитів, тобто — з низьким рівнем антитіл у сироватці крові, які можуть не визначатися рутинними лабораторними методами. У той же час організм набуває захисту від тяжкого перебігу COVID-19 при повторному інфікуванні через швидку активізацію різних ланок імунітету завдяки Т-клітинам пам’яті. Ефективність клітинної ланки імунітету пов’язують з адекватною роботою залози тимусу, яка з віком піддається інволюції, що негативно впливає на рівень клітинного імунітету. Це може бути поясненням важкого перебігу захворювання та значної кількості смертей серед людей похилого віку.
Локальний імунітет респіраторного тракту, особливо клітинна його ланка, суттєво сповільнює прогресування інфекційного процесу і може запобігти виникненню симптомної форми хвороби. На думку деяких науковців 30-50 % населення мають частковий захист від SARS-CoV-2, отриманий унаслідок інфікування сезонними респіраторними варіантами коронавірусу [1].
Формування імунного захисту при інфікування SARS-CoV-2 мають особливості, пов’язані з його здатністю уникати імунологічного пресу. SARS-CoV-2 утворює двомембранні везикули, у яких відсутні рецептори PRR, що призводить до неможливості розпізнавання їх імунними клітинами. Надзвичайно важливим є блокування дії інтерферону. Недостатній синтез інтерферону на початку інфекційного процесу з подальшою гіперпродукцією прозапальних цитокінів є причиною неадекватного сильного запалення легеневої тканини.
Незважаючи на суттєву роль клітинної ланки імунітету, оцінку захищеності від інфекції, викликаної SARS-CoV-2, часто оцінюють на підставі дослідження гуморальної ланки імунітету – рівня сироваточних антитіл. Оскільки дослідження клітинного імунітету є важким і частіше проводиться з науковою метою.
Дослідження гуморальної ланки імунітету вказує, що більшість перехворілих людей мають сироваточні антитіла до антигенів вірусу. В одному із досліджень встановлено, що через 14 днів сироваточні антитіла були у 94-100 % обстежених [2]. Ряд вчених спостерігали різке зменшення кількості Ig G особливо після перенесення легкої форми COVID-19 [3]. Напроти інші дослідники стверджують про тривалий імунітет (можливо довічний) навіть після легкого перебігу COVID-19.
Дослідження, яке включало 1359 перехворілих на COVID-19, не виявило жодного повторного захворювання [4]. Перехворілі на тяжкий гострий респіраторний синдром у 2003 році, навіть через 17 років мають антитіла до SARS-CoV-1, збудника цієї хвороби, що є дуже близьким до SARS-CoV-2. Поясненням зазначеного є те, що після інфікування рівні антитіл швидко досягають максимальних значень. Як відомо, продуцентами антитіл є плазмоцити, тривалість життя яких становить лише кілька днів. А надалі вступають у дію клітини імунологічної пам’яті, що виробляють антитіла в тих, хто видужав від COVID-19, упродовж 6-11 місяців від інфікування. Кількість цих антитіл знижується через 6 місяців, але залишається на рівні близько 10-20 % від максимальних значень, які визначаються через 1-1,5 місяці після інфікування [5]. Імунологічні клітини пам’яті можуть зберігатися пожиттєво. У разі повторного інфікування тим же збудником клітини пам’яті негайно синтезують антитіла у великій кількості, не витрачаючи час на розпізнавання антигену. Натепер частота повторних випадків є наднизькою і становить близько 0,002% від загальної кількості перехворілих. Наразі відсутні переконливі докази щодо кореляції рівнів антитіл до антигенів SARS-CoV-2 зі ступенем захищеності від COVID-19, не відомі також значення захисних титрів антитіл [2].
Безумовно, в умовах пандемії, коли має місце активна циркуляція вірусу, а кількість імунних осіб є незначною, зустріч зі збудником інфекції є високо ймовірною для осіб, що перенесли захворювання, та/або для вакцинованих. Однак, результат повторної зустрічі вакцинованих та перехворілих осіб з вірусом буде безпечним через швидку активізацію відповідних ланок імунного захисту [6].
Серед деяких осіб, хоча і дуже рідко, відмічають тривалий затяжний перебіг COVID-19, з індикацією SARS-CoV-2 протягом усього періоду хвороби. Однією з причин повторних випадків COVID-19, можуть бути хибнопозитивні результати лабораторного підтвердження хвороби, коли встановлюється діагноз COVID-19, при його відсутності.
У той же час, лікарів і науковців більше хвилює найважливіша причина повторних випадків — мутація вірусу SARS-CoV-2, коли імунітет, сформований до попереднього варіанту, неефективний щодо наступних його генерацій. У такій ситуації є загроза виникнення загострення епідемічної ситуації, викликаного новим варіантом вірусу. Підтвердженням цього є нижча ефективність поствакцинального імунітету щодо COVID-19, викликаного варіантом дельта вірусу SARS-CoV-2 [7].
COVID-19 — непередбачуване захворювання, що може призвести до важких наслідків. Надзвичайно важливе значення в запобіганні тяжкого перебігу, летального кінця відіграє стан імунної системи, особливо клітинної ланки імунітету, ефективність роботи якої залежить від гармонійної злагодженої роботи органів та систем. Без заперечень, вакцинація — найефективніший і найдешевший спосіб профілактики COVID-19 та найкоротший шлях до повернення до звичного життя. У той же час, використання засобів з загального укріплення організму дозволить справитися з хворобою з найменшими втратами.
Список використаної літератури
- Covid-19: Do many people have pre-existing immunity? BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3563 (Published 17 September 2020) Cite this as: BMJ 2020;370:m3563 (англ.).
- Kelvin Kai-Wang To 1, Owen Tak-Yin Tsang 2, Wai-Shing Leung 2 … Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study //Lancet Infect Dis. — 2020 May;20(5):565-574. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30196-1. Epub 2020 Mar 23.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32213337/
- Jennifer M Dan, Jose Mateus, Yu Kato, Kathryn M Hastie, Esther Dawen Yu, and alt. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021 Feb 5;371(6529): eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.
- Nabin K. Shrestha, Patrick C. Burke, Amy S. Nowacki, Paul Terpeluk, Steven M. Gordon Necessity of COVID-19 vaccination in previously infected individuals. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.01.21258176 (англ.). 3
- Gaëlle Breton, Pilar Mendoza, Thomas Hagglof, Thiago Y. Oliveira, Dennis Schaefer-Babajew, Christian Gaebler, Martina Turroja, Arlene Hurley, Marina Caskey, Michel C. Nussenzweig Persistent Cellular Immunity to SARS-CoV-2 Infection.COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.08.416636 6
- HKU Department of Microbiology Documented the World’s First Case of COVID-19 Re-infection, 2020 https://cdn.winknews.com
- Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study RL Tillett, JR Sevinsky, PD Hartley, H Kerwin… — The Lancet Infectious Volume 21, Issue 1, January 2021, Pages 52-58 – Elsevier https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309920307647